Фолдинг белков: Фолдинг белка — Википедия – Проблема фолдинга белка

Фолдинг белка — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

В биохимии и молекулярной биологии фо́лдингом белка (укладкой белка, от англ. folding) называют процесс спонтанного сворачивания полипептидной цепи в уникальную нативную пространственную структуру (так называемая третичная структура).

Переход первичной структуры полипептида (слева) в третичную структуру (справа).

Каждая молекула белка начинает формироваться как полипептид, транслируемый из последовательности мРНК в виде линейной цепочки аминокислот. У полипептида нет устойчивой трёхмерной структуры (пример в левой части изображения). Однако все аминокислоты в цепочке имеют определённые химические свойства: гидрофобность, гидрофильность, электрический заряд. При взаимодействии аминокислот друг с другом и клеточным окружением получается хорошо определённая трёхмерная структура — конформация. В результате на внешней поверхности белковой глобулы формируются полости активных центров, а также места контактов субъединиц мультимерных белков друг с другом и с биологическими мембранами.

В редких случаях нативными могут быть сразу две конформации белка (т. н. конформеры). Они могут сильно различаться, и даже выполнять различные функции. Для этого необходимо, чтобы в разных областях фазового пространства белковой молекулы существовали два примерно равных по энергии состояния, каждое из которых будет встречаться в нативной форме с соответствующей вероятностью.

Для стабилизации третичной структуры многие белки в клетке подвергаются посттрансляционной модификации. Весьма часто встречаются дисульфидные мостики между пространственно близкими участками полипептидной цепи.

Для корректной работы белков весьма важна правильная трёхмерная структура. Ошибки сворачивания обычно приводят к образованию неактивного белка с отличающимися свойствами. Считается, что некоторые болезни происходят от накопления в клетках неправильно свёрнутых белков (более подробно это описано в статье Прионы).[1]

В фолдинге участвуют белки-шапероны. И хотя большинство только что синтезированных белков могут сворачиваться и при отсутствии шаперонов, некоторому меньшинству обязательно требуется их присутствие.

Механизм сворачивания белков до конца не изучен. Экспериментальное определение трёхмерной структуры белка часто очень сложно и дорого. Однако аминокислотная последовательность белка обычно известна. Поэтому учёные пытаются использовать различные биофизические методы, чтобы предсказать пространственную структуру белка из его аминокислотной последовательности.[2]

Фолдинг белка — лекции на ПостНауке

Важно знать, как сворачиваются белки, потому что они образуют молекулы определенных форм, поверхности, на них есть некое распределение зарядов, затем идут каскады и различные сложные системы взаимодействия между белками, и на этом построена жизнь, когда одни белки взаимодействуют с другими, потом меняют партнеров. Похоже на жизнь людей.

Возможно, задача неправильно поставлена, потому что далеко не каждая молекула белка может свернуться. Оказывается, что все молекулы белка, которые есть у нас с вами, отобраны эволюцией и они сворачиваются. Эти белковые последовательности напоминают мне борхесовские библиотеки, где есть все возможные тексты, которые только есть в природе. Далеко не все последовательности, по-видимому, сворачиваются. Эволюция отобрала те гены, которые кодируют только белки, которые могут во что-то свернуться и выполнить определенную функцию.

Белки находятся на пороге нестабильности. Разрушение структуры белка называется денатурацией. Денатурация — это переход молекулы из сформированной формы в беспорядочный клубок. Мы все существуем на грани термодинамической катастрофы. Наши белки могут почти в любой момент денатурировать, потому что ее вызывают самые разные воздействия внешней среды. Повышение температуры в ходе болезни вызывает денатурацию наших белков. Если болезнь вызвана вирусом, то денатурируют и белки вируса, и наши белки. А температура у нас повышается, потому что мы пытаемся денатурировать белки вируса. Выясняется, что наши белки чуть более стабильны к денатурации, чем белки вируса, поэтому нам с вами плохо, но вирусу еще хуже. Потребление спирта приводит к эффектам такого же рода. И вообще почти все, что с нами происходит, отражается на наших белках, причем не самым лучшим образом — именно потому, что они находятся на грани денатурации. И для клетки это очень большая проблема — собрать белки правильным образом.

Чтобы понять, насколько важно для жизни было решить проблему правильной свертки белков и предотвратить их разворачивание или денатурацию в тех условиях, когда это не должно происходить, можно воспользоваться филогенетическим подходом, то есть посмотреть на все это в истории. Жизнь произошла из единого корня. Было такое существо по имени LUCA, являющееся общим предком для всех форм жизни, которые есть сейчас на Земле, — от человека до бактерий. Про самые биологически важные гены для жизни, про самые важные белки говорят, что они консервативны. Это означает, что они уже были. Неудивительно, что-то, что у нас есть общего со всеми остальными формами жизни, то, чем обладал наш общий предок, — это ферменты или гены, которые кодируют ферменты, необходимые для репликации нашей ДНК. Потому что для разделения клетка должна передать свою ДНК потомкам — гены, продукты, необходимые для транскрипции, чтобы наши гены работали. Гены, продукты которых необходимы для синтеза белка. Это все то, без чего современная жизнь невозможна.

Но одна из групп генов, которая является абсолютно консервативной, — это шапероны. Раньше их называли белками. Одна из групп генов, продукты которых абсолютно консервативны и являются общими в каком-то смысле для всей жизни, — это гены, кодирующие шапероны или белки теплового шока. Это специальные машины в клетке, вся функция которых состоит в том, чтобы неправильно свернутые белки сворачивать обратно. Некоторые из них работают замечательным образом. Это такая большая молекулярно-белковая бочка с отверстием внутри. И количество таких бочек в клетке резко увеличивается, когда, например, у вас повышается температура. Это означает, что у вас происходит тепловой шок. А дальше происходит вот что: все белки, структура которых чуть-чуть нарушилась и стала не такой, какая нужна, идут на починку, все загружаются внутрь этой бочки, и там они как-то проходят через нее. На это тратится энергия, а для клетки это не бесплатно. Наружу из бочки выходит белок, свернутый обратно как надо, — похоже на сказку Ершова про Ивана-дурачка.

Для клетки очень важно сделать так, чтобы белки были правильно собраны. Эта задача непростая потому, что, несмотря на то что белки знают, в какую структуру им нужно собраться, часто внешние условия этому не благоприятствуют, для этого нужна специальная машинерия. И эта машинерия очень-очень древняя. Еще на самой заре жизни было придумано молекулярное устройство, которое позволяло белкам собираться и в то же время быть на грани нестабильности.

Самое удивительное в том, что важно знать про стабильность белков или правильность и неправильность их сворачивания, потому что вещи, связанные с болезнью Альцгеймера или болезнью Крейтцфельдта — Якоба, зависят от болезни свертывания белков. Очень много болезней вызываются просто неправильной сверткой белков.

Я упомянул о том, что белки умеют сворачиваться, а ученые пока что не очень хорошо могут это предсказать. Под предсказанием предполагается, что вы с помощью компьютерного моделирования и каких-то общих принципов хотите придумать алгоритм, который позволял бы вам правильно сворачивать белки. По-видимому, это тот редкий случай, когда новые формы можно назвать научной деятельностью — такой краудсорсинг помогает решить проблему, которую ученые сами по себе решить не могут. Дело в том, что каким-то образом (мы сами не знаем почему) человеческий мозг умеет очень хорошо — по крайней мере, лучше, чем ученые, — решать задачи в духе тетриса, складывать вещи таким образом, чтобы упаковка объектов в трехмерном пространстве была наиболее плотной. А белки сворачиваются до некоторой степени таким же образом. Они пытаются создать самое маленькое пространство.

Несколько лет назад появилась компьютерная игра, а год назад — статьи в престижных научных журналах, авторами которых были странные люди — школьники или, например, американский водитель-дальнобойщик большого грузовика. Почему? Потому что была придумана программа под названием Foldit («Сложи это»). И в этой программе есть правила, которые научны, но цель программы — свернуть последовательность белка наилучшим образом.

Мы уже уходим из предсказания, когда пытаемся из первых принципов решить задачу сворачивания. Мы входим в режим игры, когда вы пытаетесь это делать по-разному. И есть некая система скоринга, которая позволяет сказать, хорошо вы это сложили или плохо. И удивительным образом выясняется, что не нужно обладать кандидатской степенью, для того чтобы сделать это правильно. Белки же тоже не обладают кандидатской степенью. Человеческий мозг может это сделать. Мы просто не можем сами себе объяснить, как мы это делаем. И сейчас проводятся соревнования по всему миру. Есть некоторое количество команд, люди делают это вместе, как я уже сказал, и там иногда очень странные люди с точки зрения их профессий, но делают они благое дело.

Фолдинг белков превратили в компьютерную игру / Habr

Потрясающую игру разработали учёные из Вашингтонского университета (США). Программа под названием Fold.it представляет собой модель сворачивания белков в трёхмерные конструкции. Геймер должен попытаться сделать это наиболее удачным образом. В программу будут загружаться реальные данные о настоящих, только что изобретённых протеинах, которые непонятно как сворачиваются. Результаты отправятся через интернет в центр обработки, где их проверят на суперкомпьютере (это будет с осени, а пока что в программу заложены уже решённые загадки, так что сейчас она выполняет роль тренажёра).

В самом деле, все геймеры нашего мира тратят миллиарды человеко-часов на бесполезные для человечества игры типа WoW, Counter-Strike или пасьянса «Косынка». В то же время они могли бы использовать интеллект более эффективно: например, сворачивая белки на экране своего монитора. Это ведь тоже по-своему интересно.


Один из разработчиков игры, профессор биохимии Дэвид Бейкер, искренне верит, что где-то в мире живут таланты, у которых есть врождённая способность просчитывать в уме 3D-модели протеинов. Какой-нибудь 12-летний мальчик из Индонезии увидит игру и сможет решить задачи, которые не под силу даже суперкомпьютеру. Кто знает, может, такие люди действительно есть?

Каждый протеин (в человеческом теле их более 100 000 видов) представляет собой длинную молекулу. Предсказать, в какую замысловатую форму свернётся эта молекула в тех или иных условиях (и способна ли она вообще свернуться в какую-либо устойчивую форму) — задача высшей степени сложности. Компьютерное моделирование представляет собой ресурсоёмкий процесс, но в то же время критически важный в фармацевтике. Ведь не зная формы белка невозможно смоделировать его свойства. Если же эти свойства являются полезными, то протеины можно синтезировать и на их базе сделать новые эффективные препараты, например, для лечения рака или СПИДа (Нобелевская премия гарантирована в обоих случаях).

В настоящее время над обсчитыванием модели каждой новой молекулы белка трудятся сотни тысяч компьютеров в распределённой вычислительной сети, однако ученые из Вашингтонского университета предлагают другой способ: не тупой перебор всех вариантов, а интеллектуальный мозговой штурм через компьютерную игру. Количество вариантов сокращается на порядок, а суперкомпьютер гораздо быстрее найдёт правильные параметры фолдинга.

В трёхмерную «развлекалку» Fold.it могут играть все: даже дети и секретарши, которые понятия не имеют о молекулярной биологии. Разработчики постарались сделать такую игру, чтобы она была интересна каждому. А результат игры вполне может стать основой для Нобелевской премии и спасти жизни тысяч людей.

Программа выпущена в версиях под Win и Mac. Дистрибутив размером 53 МБ можно скачать после регистрации.

Фолдинг белков: 1. Физическая основа жизни

Молекула иммуноглобулина G — одна их многих тысяч белковых молекул, за счет слаженного действия которых функционируют живые клетки

Всё состоит из атомов, — и живые существа здесь не исключение. То, что мы воспринимаем (и ощущаем в себе!) как жизнь, сводится в конечном итоге к последовательности огромного числа параллельно протекающих процессов с участием молекул, атомов, электронов.

В этом сюжете мы не будем стремиться охватить все биофизические процессы, идущие в живых организмах, а разберем только один очень наглядный пример — поведение, «жизнь» белковых молекул. У этой «жизни» есть свои этапы. Когда белок синтезируется в клетке, он появляется в виде длинной и тонкой молекулярной цепочки, а затем сворачивается в свою естественную (нативную) форму. Этот процесс называется фолдинг, т. е. укладка белка. Поскольку белковые молекулы сложные, фолдинг протекает не одномоментно, а тоже разбит на отдельные стадии. Упаковавшийся белок уже готов к выполнению своей функции, однако поскольку он продолжает активно двигаться в среде, он иногда слегка расплетается и снова упаковывается.

Некоторые из этих этапов очень быстрые, другие помедленнее, а иные требуют целую вечность с точки зрения атомного движения. Однако эти временные масштабы можно почувствовать, связать друг с другом, понять их происхождение — и вот об этом мы постараемся рассказать.

Первый важнейший масштаб времен для биофизических процессов — время, на котором молекулы начинают шевелиться. В пикосекундном сюжете мы рассказывали о том, как получить оценку этого масштаба, но нелишне будет повторить ее и здесь. Мы берем на вооружение нашу руководящую идею о том, как оценивать времена: типичные расстояния поделить на типичную скорость. Расстояние между атомами в жидкости или твердом теле — несколько атомных размеров, т. е. несколько ангстрем. Типичные скорости движения — это обычные тепловые скорости, которые того же порядка, что и скорость звука в воздухе. Эта простая оценка дает опорный масштаб:

t   ~     несколько атомных размеров   ~   3 Å   =   1 пс.
скорость звука в воздухе 300 м/с

Это уже почти нужный ответ. Надо еще не забыть одну тонкость: чем легче молекула или атом, тем больше его тепловая скорость. В биологических молекулах есть много атомов водорода, самого легкого из элементов. А значит, самые быстрое атомное движение в биологических молекулах — это колебания атомов водорода, торчащих «ежиком» из всех биологических молекул. Исследования показывают, что типичные периоды колебаний боковых цепочек в аминокислотах, из которых состоят белки, — 15–30 фс. Итак,

Молекула иммуноглобулина G — одна их многих тысяч белковых молекул, за счет слаженного действия которых функционируют живые клетки десятки фемтосекунд — элементарный шаг атомного движения в биологических молекулах.

Колебания протонов в двойной водородной связи — один из самых быстрых типов колебаний в биологических молекулах

Это число, образно говоря, задает «тактовую частоту» жизни — этакий временной масштаб мельчайших изменений, из которых потом будет складываться движение белковой молекулы, а дальше и вся жизнь. Конечно, эти слова не надо воспринимать слишком буквально. Мир — не компьютер, и движение молекул вовсе не пошаговое, а плавно развивающееся во времени. Но они должны дать ощущение временного масштаба, начиная с которого уже можно говорить о движении молекулы.

Полученная оценка говорит еще вот о чём. Если мы хотим промоделировать на компьютере атомное движение в молекуле в надежде «просчитать фолдинг», то нам придется сделать шаг по времени существенно меньше этого масштаба. Типичный шаг в таких расчетах — 1 фс, и благодаря этому даже протонные колебания удается представить в виде плавного движения.

2. Главная и боковые цепи

Разные способы изображения трехмерной структуры белка

Белковая молекула, в общих чертах, состоит из неизменной главной цепи и многочисленных ответвлений — боковых цепей. Главная цепь — это массивная и длинная молекулярная структура. Когда она изгибается или сворачивается, в движение приходит сразу большое количество атомов, и такое коллективное движение неизбежно протекает довольно медленно. Боковые цепи — это небольшие отростки, содержащие по несколько атомов углерода, водорода и иногда других элементов. Боковые цепи могут поворачиваться на своем месте поодиночке, и этот процесс происходит гораздо быстрее, чем изменение костяка.

Уже это описание само по себе вкупе с прошлыми оценками дает ощущение того минимального масштаба времени, на котором происходят разные этапы движения молекулы. Поворот одной боковой цепочки приводит в движение несколько «тяжелых» атомов и несколько атомов водорода. Силы, заставляющие цепочку поворачиваться, — это те же межмолекулярные силы. Поэтому даже если нет никаких препятствий, поворот цепочки происходит в несколько раз медленнее, чем колебание одного атома, т. е. как минимум несколько пикосекунд. В реальности каждая боковая цепь чувствует своих соседей, а также молекулы воды, — и это взаимодействие затрудняет ее разворот. Поэтому когда боковые цепочки поворачиваются, стараясь оптимизировать свое расположение, этот процесс может занять десятки и сотни пикосекунд, вплоть до наносекунд.

Иерархическое устройство белковых молекул: первичная, вторичная, третичная и четверичная структура

На еще больших временах начинает формироваться вторичная структура белка — образуются альфа-спирали, бета-листы и другие структуры. Этот процесс вовлекает в движение главную цепь белковой молекулы, а значит, он происходит еще медленнее.
Смещение участка полипептидной цепи хотя бы из нескольких десятков аминокислот — это движение сотен умеренно тяжелых атомов. Даже в отсутствие препятствий для изгиба это всё равно потребовало бы порядка наносекунды.

В реальности этому движению мешается «рогатая» структура боковых цепей. «Костяк» белковой молекулы в конце концов находит путь к энергетически более удобной для него конфигурации, но только после многочисленных попыток ткнуться туда или сюда. Поэтому совершенно неудивительно, что и типичное время для существенного изменения намного больше наносекунды. Как правило, это микросекунды. Но лишний раз подчеркнем — такое большое по атомным масштабам время получается не потому, что молекулы движутся медленно, а потому что им требуется совершить множество попыток для того, чтобы оптимизировать свою конфигурацию.

Результаты компьютерного моделирования фолдинга белков позволяют «заглянуть» в этот процесс и понять, что происходит на каком масштабе. Здесь видно, что боковые цепи активно шевелятся в пико- и наносекундном диапазоне, а костяк — в районе микросекунд

Но и это еще не конец истории. Когда белок изогнулся каким-то определенным образом, он вовсе не попадает сразу же в самую энергетически выгодную конфигурацию. Под действием теплового движения он будет продолжать изгибаться и перестраиваться, пытаясь оптимизировать свою форму дальше. Он как бы «прощупывает» разные возможности для конфигурации, пытаясь попасть туда, где ему выгоднее с точки зрения энергии. Этот процесс можно представить себе как блуждание молекулы в сложном «энергетическом ландшафте» в поиске самого глубокого минимума — нативной структуры белка. На пути к нему молекула может на какое-то время застрять в неоптимальной конфигурации, и только спустя больше количество попыток она вылезет оттуда и сможет упаковаться еще оптимальнее.

«Энергетический ландшафт» белковой молекулы

Для мелких белков таких попыток потребуется совсем немного, скажем, десятки. Фолдинг таких белков в нативную структуру происходит за десятки микросекунд. А для крупных белков это время может растянуться аж до миллисекунд и больше.

Фолдинг белка • Игорь Иванов • Научно-популярные задачи на «Элементах» • Физика, Биология

Рис. 2. К расчету энергии петли

Энергия абсолютно прямой цепочки равна нулю. Для того чтобы понизить ее, некоторые звенья должны слипнуться. Но для этого цепочка должна организовать петлю, и наличие петли повышает энергию. Если петля слишком длинная, то большое количество звеньев, которые могли бы связаться друг с другом, остаются без связи. Эти звенья можно соединить, словно на застежке-молнии, укоротив тем самым петлю, но от этого увеличится ее энергия упругости. Поэтому надо найти такую оптимальную длину петли, при которой силы упругости, расширяющие петлю, и силы связи, ее «застегивающие», сбалансированы.

Энергия петли

Пусть имеется петля из m несклеенных звеньев (рис. 2). Характерный угол между соседними звеньями в ней — примерно 2π/m. (На самом деле, этот угол меняется от звена к звену, поскольку наиболее выгодная форма петли вовсе не круговая, но для приближенного исследования наша оценка вполне пойдет.) Таких соединений имеется m штук, поэтому петля обладает энергией 2π2A/m. Застегнем ее еще на одно звено. Тогда петля станет короче на два звена, а энергия всей цепочки изменится на величину

Рис. 2. К расчету энергии петли

Если же, наоборот, разорвать одну связь, то энергия цепочки изменится на

Рис. 2. К расчету энергии петли

Петля из m звеньев является оптимальной, когда оба эти изменения энергии положительны, то есть с энергетической точки зрения петлю невыгодно ни удлинять, ни укорачивать. Поскольку B много меньше A, ясно, что величина m получится значительно больше единицы. Поэтому для примерной оценки оптимального m эти два неравенства можно заменить одним равенством:

Рис. 2. К расчету энергии петли

Таким образом, оптимальная длина петли примерно равна

Рис. 2. К расчету энергии петли

Во всех последующих формулах под буквой m будет подразумеваться именно оптимальная длина петли. Наконец, полезно найти энергию упругости такой оптимизированной петли; она получается равной

Рис. 2. К расчету энергии петли

Это выражение (энергия петли в m/2 раз больше величины B) очень удобно для дальнейших вычислений.

Когда появляется петля?

Теперь легко выяснить, при цепочке какой длины будет выгоднее не оставаться прямой, а свернуться в петлю с «двойным хвостиком» длины n. Для этого нужно, чтобы полная энергия такой конфигурации была отрицательна:

Рис. 2. К расчету энергии петли

Таким образом, если длина цепочки N > m + 2(m/2) = 2m, то ей выгоднее образовать петлю.

Когда появляется вторая петля?

Рис. 3. Конфигурация с двумя петлями

«Двойной хвостик» — это не максимально удобная конфигурация, поскольку в каждом звене «работает» только один из контактных участков, а хотелось бы, чтоб работали оба, хотя бы у некоторых звеньев. Это можно устроить, образовав вторую петлю (рис. 3).

Для того, чтобы сосчитать, когда переход к двум петлям энергетически выгоден, возьмем цепочку длины N и сосчитаем ее энергию для одной петли и для двух петель:

Рис. 3. Конфигурация с двумя петлями

Условие для перехода к двумя петлям, E1 > E2, тогда даст N > 8m.

Очень длинная цепочка

Когда цепочка становится очень длинной, ее удобно сворачивать так, чтобы как можно большее количество звеньев было склеено обоими своими контактными участками. Таким образом мы получаем конфигурацию, напоминающую обрамленное петельками полотно. Если закрыть глаза на то, что соседние петли мешают друг другу, можно провести аналогичное вычисление и найти наиболее выгодное количество петель для заданного N (оно растет пропорционально квадратному корню из N). Если же учесть, что петли мешают друг другу, то вычисления резко усложнятся. Однако общая структура останется той же: наиболее выгодным будет плоское полотно некоторой формы, обрамленное по краям петельками. Желающие могут попробовать найти оптимальную форму полотна с помощью компьютерного моделирования, а также поразмышлять над аналогичной задачей в трехмерном пространстве.

Фолдинг белков: 4. Компьютерное моделирование фолдинга

Дождитесь загрузки виджета хронологической шкалы.
Для просмотра необходимо включить JavaScript.

Для хорошего понимания того, какими свойствами обладает и как работает белок, ученым совершенно необходимо научиться его моделировать на атомарном уровне. Компьютерное моделирование процесса укладки белка и его последующей «жизни» — важнейшая часть этой грандиозной задачи.

В биологии это делается методами молекулярной динамики (МД). В этом подходе считается, что отдельные атомы — это просто шарики с некоторым законом взаимодействия друг с другом. Если задать начальные координаты и скорости атомов, то дальше всё движение будет происходить по законам механики под действием только этих сил. А это значит, что его можно просчитать на компьютере. Шаг по времени традиционно выбирают равным 1 фемтосекунде; это позволяет просчитать даже самые быстрые атомные колебания и избежать артефактов дискретизации.

Дальше уже, зная количество атомов в моделировании и доступных компьютерные мощности, можно оценить те временные масштабы, которые достижимы на компьютерах. Каждый шаг по времени — это вычисление нескольких сил и смещения для каждого атома. Даже для небольшой белковой молекулы это дает многие тысячи операций за один шаг. Одна наносекунда — это миллион шагов по времени и десятки миллиардов операций, и всех их надо выполнить для того, чтобы промоделировать то, как только-только начинает формироваться структура белка!

В самой первой статье на эту тему, вышедшей в 1977 году, сообщалось про моделирование небольшой белковой глобулы БПТИ в течение всего лишь 9 пикосекунд (9000 шагов моделирования). Никакого движения белка как такового увидеть там, конечно, не удалось; в статье было лишь отмечено, что некоторые атомы довольно быстро оптимизируют свое положение относительно соседей. Однако метод работал! Подробнее про раннюю историю МД-моделирования см. в статье Молекулярная динамика биомолекул. Часть I. История полувековой давности.

Два года спустя было промоделировано уже почти 100 пс жизни этой же молекулы. Затем по мере развития вычислительных мощностей время моделирования и доступные размеры молекул неуклонно росли. В 90-е годы были достижимы уже наносекунды (миллионы шагов по времени), но для полного фолдинга белка этого, конечно, мало.

В 2000-х был достигнут уже микросекундный диапазон (миллиард шагов по времени). Например, в работе 2009 года было промоделировано 10 микросекунд из жизни небольшого белкового домена WW, одного из самых быстро укладывающихся белков.

Суперкомпьютер Anton, предназначенный для моделирования фолдинга белков

Прорывом в этой области стал суперкомпьютер Anton, специально созданный для задач МД-моделирования белков. В статье 2010 года сообщалось сразу о миллисекундном моделировании нескольких небольших белков (см. подробности в статье Миллисекундный барьер взят!). Исследователи впервые пронаблюдали не только полноценный фолдинг белка, но и на примере БПТИ отследили все основные этапы его эволюции — от оптимизации боковых цепочек в пикосекундном диапазоне и до перехода между разными конфигурациями костяка на микросекундном масштабе. С тех пор новости от этой группы поступают регулярно. Например, недавно они промоделировали 8 миллисекунд из жизни белка убиквитина. Авторы отметили, что за это время он не только успел полностью свернуться, но и даже пару раз прошел через цикл распаковки и упаковки. Таким образом, ученым стала доступна в МД-моделировании и последующая жизнь белка в его естественной среде.

Надо еще сказать, что кроме увеличения длительности моделирования ученые увеличивают и объемы, т. е. исследуют поведение очень большого числа атомов, пусть и на не столь длительном промежутке времени. Здесь тоже есть впечатляющие достижения. Например, в 2005 году в масштабном моделировании более чем с двумя миллионами молекул было прослежено 2 наносекунды из жизни рибосомы — молекулы, которая осуществляет синтез белков, считывая информацию с РНК. Авторы проследили, как именно рибосома осуществляет критические операции во время декодирования РНК, что именно в ней поворачивается в какой момент и что за чем следует.

Год спустя был опубликован другой интересный пример: 50-наносекундное моделирование вируса-сателлита табачной мозаики в водном растворе (см. новость Построена компьютерная модель живого организма на атомном уровне и некоторые дополнительные подробности). Среди прочего были отслежены некоторые этапы «физиологии» вируса: потоки воды внутрь и наружу капсидной оболочки, перемещение ионов внутри капсида и прикрепление ионов магния к вирусной РНК и т. п. В каком-то смысле можно сказать, что жизнь — правда, пока лишь в облике вируса — стала доступна компьютерному моделированию.

МД-моделирование вируса табачной мозаики в водном растворе

Напоследок надо еще сказать вот что. Компьютерное моделирование фолдинга белка — это одна из тех немногих задач современной науки, где любой желающий может приобщиться к серьезным исследованиям и, может быть, даже совершить маленькое открытие. Это стало возможным благодаря «научной игре» Fold.it, в которой каждый может попробовать свои силы в решении нетривиальной задаче оптимальной упаковки белковых молекул. С одной стороны, сама программа выполняет многие стандартизированные шаги по оптимизации, но с другой стороны, человек может направлять этот компьютерный процесс в нужном ему русле. Получается этакий симбиоз человеческой интуиции и компьютерных вычислительных мощностей. На этом пути уже были достигнуты некоторые успехи и даже опубликованы научные статьи, в соавторах которых числятся и «игроки Fold.it»; подробнее об этом читайте в новости Помогать науке можно играя.

Скриншот игры Fold.it, благодаря которой любой желающий может попробовать свои силы в оптимальной упаковке белковых молекулСкриншот игры Fold.it, благодаря которой любой желающий может попробовать свои силы в оптимальной упаковке белковых молекул

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *